Det första tecknet på att något händer är Angelinas händer. När hon chattar till sjuksköterskan på italienska börjar hon att gestikulera, jabbing, forma och cirkla luften med fingrarna. När protokollet passerar och Angelina blir alltmer animerad märker jag en musikalitet till hennes röst som jag säkert inte var där tidigare. Linjerna i pannan tycks mildna, och hennes läppar och sträckningar och hennes ögonskrynder berättar för mig så mycket om hennes mentala tillstånd som någon tolk kunde.
Angelina kommer till liv, precis som min kropp börjar stänga av. Det är 2 am, och vi sitter i det ljusstarka köket på en Milanese psykiatrisk avdelning, som äter spagetti. Det finns en tråkig acha bakom mina ögon, och jag fortsätter att zonera ut, men Angelina kommer inte att lägga sig i minst 17 timmar, så jag stäver mig själv för en lång natt. Om jag tvivlade på hennes beslutsfattande, tar Angelina bort glasögonen, ser direkt på mig och använder tummarna och föregångarna för att öppna den rynkade, gråfärgade huden runt ögonen. ? Occhi aperti ,? hon säger. Öppna ögon.
Detta är den andra natten i tre som Angelina har avsiktligt berövats sömn. För en person med bipolär sjukdom som har haft de senaste två åren i en djup och förödande fördjupning, kan det låta som det sista hon behöver, men Angelina - och läkarna behandlar henne - hoppas det blir hennes frälsning. I två årtionden har Francesco Benedetti, som är chef för psykiatri och klinisk psykobiologiska enhet vid San Raffaele-sjukhuset i Milano, undersökt så kallad wake-terapi i kombination med starkt ljusexponering och litium som ett medel för att behandla depression där droger ofta har misslyckades. Som ett resultat börjar psykiatrikerna i USA, Storbritannien och andra europeiska länder att märka och lansera variationer av det i sina egna kliniker. Dessa "kronologier" verkar fungera genom att starta en trög biologisk klocka. Därmed sprider de också nytt ljus på den underliggande patologin av depression och på sömnens funktion mer allmänt.
? Sömnbrist har verkligen motsatta effekter hos friska människor och de med depression? säger Benedetti. Om du är frisk och du inte sover, känner du dig dåligt. Men om du är deprimerad kan det leda till omedelbar förbättring av humör och kognitiva förmågor. Men, Benedetti tillägger, det finns en fångst: när du går och lägger dig på de missade sömnen, får du 95 procent chans att bli återfall.
Den antidepressiva effekten av sömnberövande publicerades först i en rapport i Tyskland 1959. Detta tog en fantasin hos en ung forskare från T bingen i Tyskland, Burkhard Pflug, som undersökte effekten i hans doktorsavhandling och i efterföljande studier under 1970-talet . Genom att systematiskt beröva deprimerade sovande personer bekräftade han att utgifterna för en nattvakt kunde störa dem ur depression.
Benedetti blev intresserad av denna idé som en ung psykiater i början av 1990-talet. Prozac hade lanserats bara några år tidigare och tog en revolution i behandling av depression. Men sådana droger testades sällan på personer med bipolär sjukdom. Bitter erfarenhet har sedan lärde Benedetti att antidepressiva medel i stor utsträckning är ineffektiva för personer med bipolär depression i alla fall.
Hans patienter hade ett desperat behov av ett alternativ, och hans handledare, Enrico Smeraldi, hade en uppfattning om hans ärm. Efter att ha läst några av de tidiga uppsatserna om wake-terapi testade han sina teorier på sina egna patienter, med positiva resultat. ? Vi visste att det fungerade? säger Benedetti. Patienter med dessa hemska historier blev bra omedelbart. Min uppgift var att hitta ett sätt att göra dem bra.
Så han och hans kollegor vände sig till den vetenskapliga litteraturen för idéer. En handfull amerikanska studier hade föreslagit att litium kan förlänga effekten av sömnbrist, så de undersökte det. De fann att 65 procent av patienterna som tog litium visade ett fortsatt svar på sömnstabilitet när de bedömdes efter tre månader, jämfört med bara 10 procent av de som inte tog drogen.
Eftersom även en kort lur kunde undergräva effekten av behandlingen, började de också leta efter nya sätt att hålla patienterna vakna på natten och inspirerade från flygmedicin där ljusa ljus användes för att hålla piloter vakna. Detta förlängde också effekterna av sömnberövning, i likhet med litium.
? Vi bestämde oss för att ge dem hela paketet, och effekten var lysande ,? säger Benedetti. I slutet av 1990-talet behandlade de rutinmässigt patienter med triple kronoterapi: sömnstörande, litium och ljus. Sömnberövningarna skulle inträffa varannan natt i en vecka, och ljus ljus exponering i 30 minuter varje morgon skulle fortsättas i ytterligare två veckor - ett protokoll som de fortsätter att använda till denna dag. ? Vi kan tänka på det inte som sömnberövande människor, men som att ändra eller förstora perioden för sömnväckningscykeln från 24 till 48 timmar? säger Benedetti. ? Folk går och lägger sig varje två nätter, men när de går och lägger sig, kan de sova så länge de vill ha det?
San Raffaele-sjukhuset introducerade första gången tre kronologisk behandling 1996. Sedan dess har den behandlat nära tusen patienter med bipolär depression, varav många hade misslyckats med att reagera på antidepressiva läkemedel. Resultaten talar för sig själva: Enligt de senaste uppgifterna svarade 70 procent av personer med narkotikabeständig bipolär depression på triple kronoterapi inom den första veckan och 55 procent hade en fortsatt förbättrad depression en månad senare.
Och medan antidepressiva läkemedel - om de arbetar - kan ta över en månad för att få effekt, och kan öka risken för självmord under tiden, ger kronoterapi vanligen en omedelbar och bestående minskning av självmordstankar, även efter en natt av sömnbrist.
?
Angelina var först diagnostiserad med bipolär sjukdom för 30 år sedan, när hon var i hennes sena 30-talet. Diagnosen följde en period med intensiv stress: hennes man stod inför en tribunal på jobbet, och de var oroliga över att ha tillräckligt med pengar för att stödja sig själva och barnen. Angelina föll i en depression som varade nästan tre år. Sedan dess har hennes humör oscillerat, men hon är nere oftare än inte. Hon tar ett arsenal av läkemedel - antidepressiva medel, humörstabilisatorer, anti-ångestdroger och sovande tabletter - som hon ogillar, eftersom de får henne att känna sig som en patient, trots att hon erkänner detta är vad hon är.
Om jag hade träffat henne för tre dagar sedan, säger hon, det är osannolikt att jag skulle ha känt henne. Hon ville inte göra någonting, hon hade slutat att tvätta håret eller ha på sig smink och hon stank. Hon kände sig också väldigt pessimistisk om framtiden. Efter hennes första natt av sömnberövning hade hon känt sig mer energisk, men det minskade i stor utsträckning efter hennes återhämtnings sömn. Men idag kände hon sig motiverad nog för att besöka en frisör i väntan på mitt besök. Jag komplimanger hennes utseende, och hon klappar hennes färgade, gyllene vågor, tackar mig för att märka.
Vid 3:00 flytta vi till ljusrummet och in i är som att transporteras fram till middagen. Ljust solljus strömmar in genom takfönster ovanpå, som faller på fem fåtöljer som är kantade upp mot väggen. Det här är en illusion, naturligtvis - blå himmel och strålande sol är ingenting annat än färgad plast och ett mycket starkt ljus - men effekten är upphetsande ändå. Jag kunde sitta på en solstol vid middagen; Det enda som saknas är värmen.
När jag hade intervjuat henne sju timmar tidigare, med hjälp av en tolk, hade Angelinas ansikte förblev uttryckslöst som hon hade svarat. Nu, klockan 3.20, ler hon och börjar ens inleda en konversation med mig på engelska, som hon hade hävdat att inte prata. Vid gryningen berättar Angelina om familjehistorien som hon har börjat skriva, som hon skulle vilja hämta igen och uppmanar mig att stanna hos henne på Sicilien.
Hur kan något så enkelt som att hålla sig vaken över natten ge en sådan omvandling? Unpicking mekanismen är inte okomplicerad: vi förstår fortfarande inte fullt ut depressionens art eller sömns funktion, som båda involverar flera områden i hjärnan. Men nya studier har börjat ge viss insikt.
Dela på Pinterest? Eva Bee för MosaicHjärnaktiviteten hos personer med depression ser annorlunda ut under sömnen och vakenheten än för friska människor. Under dagen anses väckningsfrämjande signaler som kommer från cirkadiansystemet - vår interna 24-timmars bioklocka - att hjälpa oss att motstå sömn, varvid dessa signaler ersätts av sömnfrämjande på natten. Våra hjärnceller arbetar också i cykler och blir allt mer exklusiva som reaktion på stimuli under vakenhet, med denna excitabilitet som försvinner när vi sover. Men hos personer med depression och bipolär sjukdom uppträder dessa fluktuationer fuktiga eller frånvarande.
Depression är också associerad med förändrade dagliga rytmer av hormonsekretion och kroppstemperatur, och ju svårare sjukdomen är, desto större grad av störning. Liksom sömnsignalerna drivs dessa rytmer också av kroppens cirkadiska system, som i sig drivs av en uppsättning interaktiva proteiner kodade av "klockgener" som uttrycks i ett rytmiskt mönster under hela dagen. De driver hundratals olika cellulära processer, så att de kan hålla tid med varandra och slå på och av. En cirkadisk klocka fläckar i varje cell i din kropp, inklusive dina hjärnceller, och de koordineras av ett område i hjärnan som kallas den suprachiasmatiska kärnan som svarar mot ljuset.
? När människor är allvarligt deprimerade tenderar deras cirkadiska rytmer att vara väldigt plana de får inte det vanliga svaret på melatonin som ökar på kvällen, och kortisolnivån är konsekvent hög snarare än att falla på kvällen och natten ,? säger Steinn Steingrimsson, psykiater vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg, som för närvarande driver en försök med wake-terapi.
Återhämtning från depression är associerad med en normalisering av dessa cykler. ? Jag tror att depression kan vara en av konsekvenserna av denna grundläggande utplåning av cirkadiska rytmer och homeostas i hjärnan? säger Benedetti. ? När vi sover - beröva deprimerade människor, återställer vi denna cykliska process.?
Men hur kommer denna restaurering? En möjlighet är att deprimerade människor helt enkelt behöver lägga sovtryck för att starta ett trögt system. Sömntryck - vår uppmaning att sova - är tänkt att uppstå på grund av gradvis frisättning av adenosin i hjärnan. Det byggs upp hela dagen och fäster adenosinreceptorer på neuroner, vilket gör att vi känner sig dåsiga. Läkemedel som utlöser dessa receptorer har samma effekt, medan läkemedel som blockerar dem - som koffein - får oss att känna sig mer vakna.
För att undersöka om denna process kan underbygga de antidepressiva effekterna av långvarig vakenhet, tog forskare vid Tufts University i Massachusetts möss med depressionliknande symtom och administrerade höga doser av en förening som utlöser adenosinreceptorer, vilket efterliknar vad som händer under sömnbrist. Efter 12 timmar hade mössen förbättrats, mätt av hur länge de spenderade försöker fly när de tvingades simma eller när de avbröts av sina svansar.
Vi vet också att sömnlöshet gör andra saker till den deprimerade hjärnan. Det ber om förändringar i balansen mellan neurotransmittorer på områden som hjälper till att reglera humör, och det återställer normal aktivitet i hjärnans känslomässiga behandlingsområden och stärker kopplingar mellan dem.
Och som Benedetti och hans team upptäckte, om wake-terapi kick-startar en trög cirkadisk rytm, verkar litium- och ljusterapi hjälpa till att upprätthålla det. Litium har använts som en stämningsstabilisator i flera år utan att någon verkligen förstår hur det fungerar, men vi vet att det ökar uttrycket av ett protein, kallat Per2, som driver molekylklockan i celler.
Ljust ljus är under tiden känt för att förändra rytmerna i den suprachiasmatiska kärnan, såväl som att öka aktiviteten i känslomässiga behandlingsområden i hjärnan mer direkt. Den amerikanska psykiatriska föreningen säger faktiskt att ljusterapi är lika effektiv som de flesta antidepressiva medel vid behandling av icke-säsongsbetonad depression.
?
Dela på Pinterest? Eva Bee för MosaicTrots sina lovande resultat mot bipolär sjukdom har våtsbehandling varit långsam att fånga i andra länder. ? Du kan vara kynisk och säga att det beror på att du inte kan patentera det? säger David Veale, en konsultpsykiatiker vid South London och Maudsley NHS Foundation Trust.
Visst har Benedetti aldrig erbjudits läkemedelsfinansiering för att utföra sina prövningar av kronoterapi. Istället har han - tills nyligen - varit beroende av statligt stöd, vilket ofta är bristfälligt. Hans nuvarande forskning finansieras av EU. Hade han följt den konventionella vägen för att acceptera industrin pengar för att köra läkemedelsförsök med sina patienter, quips han, han skulle nog inte bo i en två-rumslägenhet och kör en 1998 Honda Civic.
Den bias mot läkemedelslösningar har hållit kronoterapi under radarn för många psykiatriker. ? En hel del människor vet bara inte om det? säger Veale.
Det är också svårt att hitta en lämplig placebo för sömnstörning eller ljusjusexponering, vilket innebär att stora, randomiserade, placebokontrollerade studier av kronoterapi inte har gjorts. På grund av detta finns det viss skepsis om hur bra det verkligen fungerar. ? Medan det finns ett ökat intresse tror jag inte att många behandlingar som bygger på detta tillvägagångssätt ännu används rutinmässigt - bevisen behöver bli bättre och det finns några praktiska svårigheter att genomföra saker som sömnbrist? säger John Geddes, professor i epidemiologisk psykiatri vid Oxford University.
Ändå börjar intresset för de processer som ligger till grund för kronoterapi spridas. • Insikter i biologin för sömn- och cirkadiansystem ger nu lovande mål för behandlingsutveckling ,? säger Geddes. ? Det går utöver läkemedel - inriktning på sömn med psykologiska behandlingar kan också hjälpa eller till och med förhindra psykiska störningar.?
I Storbritannien, USA, Danmark och Sverige, undersöker psykiatriker kronoterapi som behandling för allmän depression. ? Många studier som hittills har gjorts har varit mycket små ,? säger Veale, som för närvarande planerar en genomförbarhetsstudie vid Maudsley Hospital i London. ? Vi måste visa att det är möjligt och att människor kan följa det.?
Hittills har vilka studier som har gjorts producerat blandade resultat. Klaus Martiny, som undersöker icke-läkemedelsmetoder för behandling av depression hos Köpenhamns Universitet i Danmark, har publicerat två försök som tittar på effekterna av sömnberövning, tillsammans med dagligt morgon starkt ljus och vanliga sängtider på allmän depression. I den första studien fick 75 patienter antidepressiva duloxetin i kombination med antingen kronoterapi eller daglig träning. Efter den första veckan hade 41 procent av kronoterapikoncernen upplevt en halvering av deras symtom jämfört med 13 procent av träningsgruppen. Och vid 29 veckor var 62 procent av kölvårdspatienterna symptomfria jämfört med 38 procent av dem i träningsgruppen.
I Martinys andra studie erbjöds allvarligt deprimerade sjukhusinpatienter som misslyckats med att reagera på antidepressiva läkemedel samma chronoterapipaket som en tillägg till de läkemedel och psykoterapi de genomgick. Efter en vecka förbättrade de i kronoterapigruppen betydligt mer än gruppen som fick standardbehandling, men i efterföljande veckor tog kontrollgruppen upp.
Ingen har ännu jämfört våldsbehandling med huvudet mot antidepressiva medel. inte heller har det testats mot starkt ljusbehandling och litium ensam. Men även om det bara är effektivt för en minoritet, kan många personer med depression - och i själva verket psykiatriker - finna tanken på en läkemedelsfri behandling attraktiv.
? Jag är en pillerpusher för att leva, och det appellerar mig fortfarande till att göra något som inte involverar piller ,? säger Jonathan Stewart, en professor i klinisk psykiatri vid Columbia University i New York, som för närvarande driver en våkningsterapiförsök vid New York State Psychiatric Institute.
Till skillnad från Benedetti håller Stewart bara patienterna vaken för en natt: "Jag kunde inte se många människor komma överens om att stanna på sjukhus i tre nätter, och det kräver också mycket omvårdnad och resurser ,? han säger. I stället använder han något som kallas sömnfasförskott, där på dagen efter en natt av sömnberövning, den tid patienten går och lägger sig och väcks upp systematiskt framåt. Hittills har Stewart behandlat cirka 20 patienter med detta protokoll, och 12 har visat ett svar - de flesta av dem under den första veckan.
Det kan också fungera som profylaktiskt. Nyliga studier tyder på att tonåringar vars föräldrar sätter - och klarar av att genomdriva - tidigare bedtimes har mindre risk för depression och självmordstänkande.Liksom ljusterapi och sömnberövande är den exakta mekanismen oklart, men forskare misstänker en närmare anpassning mellan sömntiden och den naturliga ljusmykna cykeln är viktig.
Men sömnfasförskott har hittills misslyckats med att slå på det vanliga. Och, Stewart accepterar, det är inte för alla. ? För dem för vilka det fungerar, är det ett mirakelbota. Men precis som Prozac inte får alla bättre som tar det, gör det heller inte? han säger. ? Mitt problem är att jag inte har någon aning om tid vem det ska hjälpa till.?
?
Depression kan slå någon, men det finns bevis för att genetiska variationer kan störa det cirkadiska systemet för att göra vissa människor mer sårbara. Flera klockgenervariationer har förknippats med en förhöjd risk för att utveckla humörsjukdomar.
Stress kan sedan förena problemet. Vårt svar på det är till stor del förmedlat genom hormonet kortisol, som är under stark cirkadisk kontroll, men kortisol själv påverkar också tidpunkten för våra cirkadiska klockor. Så om du har en svag klocka kan den extra belastningen vara tillräcklig för att tipsa ditt system över kanten.
Faktum är att du kan utlösa depressiva symtom hos möss genom att upprepade gånger utsätta dem för en skadlig stimulans, såsom en elektrisk chock, från vilken de inte kan fly - ett fenomen som kallas lärd hjälplöshet. Mot bakgrund av denna pågående stress, ger djuren slutligen bara upp och uppvisar depressionliknande beteenden. När David Welsh, en psykiater vid University of California, San Diego, analyserade hjärnorna hos möss som hade depressiva symtom, fann han störda cirkadiska rytmer i två kritiska områden i hjärnans belöningskrets - ett system som starkt är inblandat i depression.
Dela på Pinterest? Eva Bee för MosaicMen walesiska har också visat att ett stört cirkadiskt system i sig kan orsaka depressionsliknande symtom. När han tog friska möss och slog ut en nyckelklockgen i hjärnans huvudklocka såg de precis som de deprimerade mössen han hade studerat tidigare. ? De behöver inte lära sig vara hjälplösa, de är redan hjälplösa? Welsh säger.
Så om störda cirkadiska rytmer är en trolig orsak till depression, vad kan man göra för att förhindra istället för att behandla dem? Är det möjligt att stärka din cirkadiska klocka för att öka psykologisk motståndskraft, istället för att avhjälpa depressiva symtom genom att sova?
Martiny tycker det. Han testar för närvarande huruvida att hålla ett mer regelbundet dagligt schema kunde förhindra att hans deprimerade inpatienter återkommer när de har återhämtat sig och släppts från den psykiatriska avdelningen. ? Det är då besväret vanligtvis kommer ,? han säger. När de är urladdade blir deras depression värre igen.
Peter är en 45-årig vårdassistent från Köpenhamn som har kämpat med depression sedan hans tidiga tonåringar. Liksom Angelina och många andra med depression följde hans första episod en period av intensiv stress och omvälvning. Hans syster, som mer eller mindre förde honom, lämnade hem när han var 13, lämnade honom med en ointresserad mamma och en far som också led av allvarlig depression. Strax efter det dog hans far av cancer - en annan chock, eftersom han hade hållit sin prognos gömd till veckan före hans död.
Peters depression har sett honom på sjukhus sex gånger, inklusive en månad i april förra året. ? På vissa sätt att vara på sjukhus är en lättnad? han säger. Han känner sig dock skyldig mot effekten på sina söner, i åldern sju och nio. ? Min yngsta pojke sa att han grät varje natt jag var på sjukhus, för jag var inte där för att krama honom.?
Så när Martiny berättade för Peter om studien som han just börjat rekrytera, gick han med på att delta. Dubbad "cirkadian-förstärkningsterapi", tanken är att stärka människors cirkadiska rytmer genom att uppmuntra regelbundenhet i sömnen, vakna, måltid och träningstider och driva dem att spendera mer tid utomhus, utsatt för dagsljus.
I fyra veckor efter att ha lämnat den psykiatriska avdelningen i maj hade Peter en apparat som spårade sin aktivitet och sömn och avslutade regelbundna humör frågeformulär. Om det var någon avvikelse i hans rutin, skulle han få ett telefonsamtal för att ta reda på vad som hade hänt.
När jag träffar Peter, skämtar vi om tanlinjen runt hans ögon; självklart har han tagit råd på allvar. Han skrattar: Ja, jag går utomhus till parken och om det är fint väder tar jag mina barn till stranden, promenader eller till lekplatsen, för då får jag lite ljus och det förbättrar mitt humör .?
Det är inte de enda förändringar han har gjort. Han stiger nu på 6 varje morgon för att hjälpa sin fru med barnen. Även om han inte är hungrig äter han frukost: vanligtvis yoghurt med müsli. Han tar inte tupplurar och försöker vara i sängen klockan 22:00. Om Peter vaknar på natten, praktiserar han mindfulness - en teknik som han hämtade på sjukhus.
Martiny drar upp Peters data på sin dator. Det bekräftar övergången till tidigare sömn och vakna tider, och visar en förbättring av hans sömns kvalitet, vilket speglas av hans humörresultat. Omedelbart efter hans frisläppande från sjukhuset uppskattade dessa omkring 6 av 10. Men efter två veckor hade de stigit till konsekventa 8s eller 9s, och en dag lyckades han ens en 10. I början av juni återvände han till sitt jobb på vårdhemmet, där han jobbar 35 timmar i veckan. Att ha en rutin har verkligen hjälpt mig ,? han säger.
Dela på Pinterest? Eva Bee för MosaicHittills har Martiny rekryterat 20 patienter till sin rättegång, men hans mål är 120; Det är därför för tidigt att veta hur många som svarar på samma sätt som Peter, eller om hans psykiska hälsa kommer att bibehållas. Trots det finns det bevis på att god sömnrutin kan hjälpa vår mentala välbefinnande. Enligt en studie publicerad i Lancetpsykiatri i september 2017 - den största randomiserade prövningen av en psykologisk inblandning hittills - insomniacs som genomgått en tio veckors kurs av kognitiv beteendeterapi för att ta itu med deras sömnproblem visade en fortsatt minskning av paranoia och hallucinatoriska erfarenheter som ett resultat. De upplevde också förbättringar i symptom på depression och ångest, färre mardrömmar, bättre psykologisk välbefinnande och daglig funktion, och de var mindre benägna att uppleva depressiv episode eller ångestsyndrom under försökets gång.
Sömn, rutin och dagsljus. Det är en enkel formel, och lätt att ta för givet. Men tänk om det verkligen kan minska förekomsten av depression och hjälpa människor att återhämta sig från det snabbare. Inte bara skulle det förbättra kvaliteten på otaliga liv, det skulle spara hälso-system pengar.
När det gäller vakenterapi varnar Benedetti att det inte är något som människor borde försöka administrera till sig själva hemma. Särskilt för alla som har bipolär sjukdom är risken att det leder till en växel till mani - även om risken i hans erfarenhet är mindre än den som utgör antidepressiva medel. Att hålla sig vaken över natten är också svår, och vissa patienter går tillfälligt tillbaka i depression eller går in i en blandad stämning, vilket kan vara farligt. ? Jag vill vara där för att tala om det när det händer? Benedetti säger. Blandade stater föregår ofta självmordsförsök.
En vecka efter att ha vaknat natten vaken med Angelina, kallar jag Benedetti för att kontrollera hennes framsteg. Han berättar för mig att hon efter den tredje sömnberövningen upplevde en full remission i sina symptom och återvände till Sicilien med sin man. Den veckan berodde de på att märka sitt 50-års bröllopsdag. När jag frågade henne om hon trodde att hennes man skulle märka någon förändring i hennes symtom, hade hon sagt att hon hoppades att han skulle märka förändringen i hennes fysiska utseende.
Hoppas. Efter att hon har spenderat mer än hälften av sitt liv utan det, misstänker jag att dess återkomst är den mest värdefulla gyllene jubileumsgåvan av alla.
Denna artikel uppträdde först på Mosaic och publiceras här under ett Creative Commons-licens.
